1. TRENUTNA VERZIJA APLIKACIJE KRONIČNA BUBREŽNA BOLEST Trenutna verzija aplikacije Kronična bubrežna bolest je 1.0.12. Nema novih ažuriranja. 2. AŽURIRANJE POLJA PODATAKA POTREBNIH ZA ANALIZU Kako bi, prilikom ažuriranja polja podataka potrebnih za analizu, moguću grešku sveli na minimum, potrebno je pridržavati se slijedećih naputaka:

1. Izaberite Spol klikom na ponuđenu opciju. Ukoliko slučajno preskočite ovu radnju, prilikom klika na tipku Analiza, aplikacija će zaustaviti proces i izvjestiti Vas porukom kako je potrebno izabrati podatak o spolu. Za izvršenje analize, unos ovog podatka je obvezan!
2. Kod upisa godina starosti, kada god je moguće (preglednici nekih mobilnih telefona ne podržavaju ovu opciju), koristite strelice gore/dolje koje Vam se pikazuju u desnom dijelu polja za upis. Aplikacija podržava upis godina starosti u rasponu od 18 do 110 godina starosti. Ukoliko slučajno preskočite ovu radnju, prilikom klika na tipku Analiza, aplikacija će zaustaviti proces i izvjestiti Vas porukom kako je potrebno izabrati podatak o godinama starosti. Ukoliko upišete godine starosti izvan zadanog raspona, prilikom klika na tipku Analiza, aplikacija će zaustaviti proces i izvjestiti Vas porukom kako je potrebno odabrati godine starosti unutar zadanog raspona. Za izvršenje analize, unos ovog podatka je obvezan!
3. Kod upisa vrijednosti kreatinina u serumu, kada god je moguće (preglednici nekih mobilnih telefona ne podržavaju ovu opciju), koristite strelice gore/dolje koje Vam se pikazuju u desnom dijelu polja za upis. Aplikacija podržava upis vrijednosti kreatinina u serumu u rasponu od 20 do 1000 μmol/L. Ukoliko slučajno preskočite ovu radnju, prilikom klika na tipku Analiza, aplikacija će zaustaviti proces i izvjestiti Vas porukom kako je potrebno izabrati podatak o vrijednosti kreatinina u serumu. Ukoliko upišete vrijednost kreatinina u serumu izvan zadanog raspona, prilikom klika na tipku Analiza, aplikacija će zaustaviti proces i izvjestiti Vas porukom kako je potrebno odabrati vrijednost kreatinina u serumu unutar zadanog raspona. Za izvršenje analize, unos ovog podatka je obvezan!
4. Upis vrijednosti Albumin/Kreatinin omjera u jednokratnom uzorku urina je za raliku podataka o spolu, godinama starosti i vrijednosti kreatinina u serumu neobvezan, odnosno opcionalan. Kod upisa ovog podatka, kada god je moguće (preglednici nekih mobilnih telefona ne podržavaju ovu opciju), koristite strelice gore/dolje koje Vam se pikazuju u desnom dijelu polja za upis. Aplikacija podržava upis vrijednosti Albumin/Kreatinin omjera u jednokratnom uzorku urina u rasponu od 0,00 do 1000,00 mg/mmol. Ukoliko upišete vrijednost Albumin/Kreatinin omjera u jednokratnom uzorku urina izvan zadanog raspona, prilikom klika na tipku Analiza, aplikacija će zaustaviti proces i izvjestiti Vas porukom kako je potrebno odabrati Albumin/Kreatinin omjera u jednokratnom uzorku urina unutar zadanog raspona. Ukoliko Vam je nalaz Albumin/Kreatinin omjera u jednokratnom uzorku urina vrednovan vrijednošću manjom od neke vrijednosti (npr. manji od 1,10 mg/mmol) u Podatke potrebne za analizu upišite vrednovanu vrijednost umanjenu za 0,01 mg/mmol (npr. 1,09 mg/mmol). S obzirom kako se za upis ove vrijednosti koriste decimalna mjesta, obvezno, prije klika na tipku Analiza, još jedanput provjerite valjanost upisanog podatka.
5. Upis vrijednosti 24-satne mikroalbuminurije je za raliku podataka o spolu, godinama starosti i vrijednosti kreatinina u serumu neobvezan, odnosno opcionalan. Kod upisa ovog podatka, kada god je moguće (preglednici nekih mobilnih telefona ne podržavaju ovu opciju), koristite strelice gore/dolje koje Vam se pikazuju u desnom dijelu polja za upis. Aplikacija podržava upis vrijednosti 24-satne mikroalbuminurije u rasponu od 0,00 do 10000,00 mg/24h. Ukoliko upišete vrijednosti 24-satne mikroalbuminurije izvan zadanog raspona, prilikom klika na tipku Analiza, aplikacija će zaustaviti proces i izvjestiti Vas porukom kako je potrebno odabrati vrijednosti 24-satne mikroalbuminurije unutar zadanog raspona. Ukoliko Vam je nalaz 24-satne mikroalbuminurije vrednovan vrijednošću manjom od neke vrijednosti (npr. manja od 10 mg/24h) u Podatke potrebne za analizu upišite vrednovanu vrijednost umanjenu za 0,01 mg/24h (npr. 9,99 mg/24h). S obzirom kako se upis ove vrijednosti koriste decimalna mjesta, obvezno, prije klika na tipku Analiza, još jedanput provjerite valjanost upisanog podatka.

3. INSTALIRANJE WEB APLIKACIJE KRONIČNA BUBREŽNA BOLEST NA RAČUNALO Ukoliko želite web aplikaciju Kronična bubrežna bolest češće i jednostavnije koristiti kao oboljeli od navedene bolesti ili ste liječnik i želite ovu aplikaciju imati stalno pri ruci, instalirajte web aplikaciju na Vaše računalo uz pomoć Microsoft Edge pregdnika u nekoliko jednostavnih koraka:

1. Otvorite Microsoft Edge preglednik na željenom računalu
2. U adresnu traku upišite: https://hdndt.eu
3. Kada se stranica Kronična bubrežna bolest otvorila, kliknite na tipku Postavke u gornjem desnom uglu Edge preglednika (tipka označena s tri točkice)
4. U ponuđenom izborniku kliknite na tipku Aplikacije i zaberite opciju Instaliraj ovo web-mjesto kao aplikaciju.
5. Otvoriti će se novi prozor Instaliraj ovo web-mjesto kao aplikaciju. Kliknite tipku Instaliraj.
6. Otvoriti će se novi prozor Instalirana aplikacija. U izborniku prozora odaberite željena Dopuštenja aplikacije i kliknite na tipku Dopusti.
7. Automatski se na Programskoj traci Vašeg računala prikazala tipka s ikonom aplikacije Kronična bubrežna bolest. Klikom na tipku automatski ulazite u web aplikaciju Kronična bubrežna bolest bez potrebe pretraživanja raznim preglednicima. Sva ažuriranja aplikacije Kronična bubrežna bolest je automatski vidljiva na instaliranoj aplikaciji.
8. Ukoliko želite ukloniti instaliranu aplikaciju Kronična bubrežna bolest s Vašeg računala, kliknite na tipku Start programske trake (Windows ikona u lijevom donjem uglu), pronađite u popisu instaliranih aplikacija aplikaciju Kronična bubrežna bolest. Kliknite desnom tipkom miša na tipku s nazivom aplikacije te u padajućem izborniku kliknite na tipku Deinstaliraj. Aplikacija će trenutno biti deinstalirana s Vašeg računala.

ŠTO JE KRONIČNA BUBREŽNA BOLEST? Kronična bubrežna bolest (kronično zatajenje bubrega, KBB) je stanje u kojem bubrezi gube sposobnost uklanjanja otpadnih produkata metabolizma i suviška tekućine iz organizma. Nagomilavanje ovih tvari može dovesti do oštećenja drugih organa i organskih sustava te narušiti funkcioniranje cijelog organizma. Vrlo je česta i u većoj ili manjoj mjeri javlja se u jedne na 10 odraslih osoba. Uglavnom se radi o stadijima 1-3 (od 5), no ponekad ona napreduje do završnog stadija (stadij 5) uz potpuno propadanje bubrežne funkcije kada više ne pomaže niti jedna terapijska opcija izuzev nadomještanja bubrežne funkcije.Dva najvažnija uzroka KBB su šećerna bolest i arterijska hipertenzija (povišen krvni tlak). Kako je ova bolest u svojim ranim stadijima praktički bez simptoma, osobe se ne javljaju liječniku te tijekom vremena bolest postepeno napreduje te u konačnici može dovesti do potpunog i trajnog zatajenja bubrežne funkcije (završnog stadija KBB). To znači da je u ovom stadiju funkcija bubrega toliko narušena (bubrezi imaju ≤10% normalne funkcije) da je potrebno razmotriti početak nadomještanja bubrežne funkcije dijalizom ili transplantacijom.Glavni cilj liječenja jest usporavanje napredovanja KBB do njenog završnog stadija. Da bi se to postiglo, potrebno je što ranije postaviti dijagnozu, te što bolje kontrolirati glavni uzrok zatajenja i sve rizične čimbenike koji mogu dovesti do daljnjeg napredovanja bolesti. NORMALNA BUBREŽNA FUNKCIJA Kratak pregled normalne bubrežne funkcije može olakšati razumijevanje KBB. Glavna uloga bubrega jest uklanjanje štetnih metaboličkih produkata i suvišne tekućine iz organizma – oni se izlučuju putem urina. Mnoge životno važne funkcije organizma ovise upravo o ovoj, ekskrecijskoj funkciji bubrega. Nadalje, bubrezi reguliraju količinu soli, kalija, fosfora, kalcija i drugih minerala i kemijskih spojeva u tijelu. Bubrezi prvo filtriraju krv, a potom iz tekućine koja je nastala filtracijom, rade mokraću (urin). Uloga filtriranja (pročišćavanja) krvi u bubrezima pripala je nefronu, osnovnoj funkcionalnoj jedinici bubrega, Nefroni, koji se sastoje od klupka kapilara (glomerul) i sustava kanalića, moraju biti zdravi, a njihov put do većih sabirnih kanalića, mokraćovoda i mokraćne cijevi neprekinut. Svaki bubreg sadrži prosječno između 700 tisuća i 1 milijuna nefrona. Bolesti koje smanjuju broj funkcionalnih nefrona u konačnici dovode do KBB. Kako bi se procesi filtriranja nesmetano odvijali, potrebno je imati održanu opskrbu bubrega krvlju, a samim time i uredno reguliran tlak. To znači da će bolest krvnih žila koje opskrbljuju bubreg krvlju i hranjivim tvarima u konačnici dovesti do poremećaja filtracijske sposobnosti bubrega.Kada je bubrežna funkcija održana, stanje organizma je u ravnoteži. Ukoliko se ta ravnoteža naruši, brojne životno važne funkcije organizma mogu biti narušene što u konačnici može dovesti do očitovanja jasnih simptoma povezanih s KBB. RIZIČNI ČIMBENICI ZA RAZVOJ KRONIČNE BUBREŽNE BOLESTI Brojni čimbenici mogu doprinijeti riziku razvoja i napredovanja KBB uključujući:

• šećernu bolest
• visoki krvni tlak
• obiteljsku pojavu pojedinih bubrežnih bolesti
• pojedine etnicitete i rase (primjerice bubrežna bolest je učestalija u osoba afroameričkog podrijetla)
• pretilost/prekomjernu tjelesnu težinu
• pušenje
• stariju dob
• pojavu proteina u urinu (proteinurija)
• pojedine autoimune bolesti poput lupusa

KOMPLIKACIJE KRONIČNE BUBREŽNE BOLESTI Osobe s KBB uglavnom su bez simptoma (ili s blagim, vrlo često zanemarenim simptomima) do visokog stadija bolesti kada je bubrežna funkcija nepopravljivo narušena. Problem je što se ovi bolesnici najčešće otkriju kada se sasvim slučajno učine analiza krvi i urina. Najčešći test koji se koristi u bolesnika s KBB jest vrijednost kreatinina u krvi. Kako bubrežna funkcija slabi, tako raste vrijednost kreatinina u krvi. Vrijedne podatke također daje i analiza količine proteina i albumina izlučenih urinom. Vrlo često je prvi znak poremećaja bubrežne funkcije oticanje nogu, najčešće u području gležnjeva ili potkoljenica.Čak i u poodmaklom stadiju KBB većina bolesnika gotovo uredno mokri što često zbuni bolesnike ili prikrije sliku KBB. Zato treba imati na umu da uredna količina izmokrenog urina ne znači urednu bubrežnu funkciju – naime, iako dolazi do stvaranja urina, on nije dovoljno prerađen ili koncentriran i ne sadrži dovoljnu količinu otpadnih produkata metabolizma.Daljnjim napredovanjem KBB uz edeme (otoci nogu, kapaka i drugdje) postupno se pojavljuju i drugi simptomi poput gubitka apetita, umora, mučnine i povraćanja, manjka koncentracije, zbunjenosti, poteškoća u obavljanju svakodnevnih aktivnosti. U bolesnika se učestalo javljaju arterijska hipertenzija (izmjeren visok krvni tlak), poremećaj elektrolita (posebice povišene vrijednosti kalija, poremećaj natrija, kalcija, fosfora), anemija (slabokrvnost) i poremećaji koštanog metabolizma. Ova skupina simptoma zbirno se naziva uremija. I muškarci i žene s napredovalom KBB mogu imati razne poremećaje seksualne funkcije, uključujući neplodnost i poremećaj menstrualnog ciklusa. POSTAVLJANJE DIJAGNOZE KRONIČNE BUBREŽNE BOLESTI Nekoliko je načina kako se može postaviti dijagnoza KBB, te otkriti njen glavni uzrok:

• Parametri bubrežne funkcije: Glomerularna filtracija (GFR) je podatak koji nam pobliže govori o broju funkcionalnih nefrona, a njenim praćenjem možemo pratiti i stupanj KBB. Kako bi došli do podatka o GFR na raspolaganju imamo izračun iz sakupljenog dnevnog urina (često nepraktičan za bolesnike) te dostupne formule za njenu okvirnu procjenu koje koriste vrijednosti kreatinina iz krvi. Vrlo često laboratorij već u nalazu ponudi vrijednosti koju ćete opaziti kao 'eGFR' (od engl. estimated glomerular filtration – procijenjena glomerularna filtracija). Prilikom tumačenja svakako je potrebno imati na umu da ona povremeno može značajno podcijeniti stvarnu bubrežnu funkciju, ali je i precijeniti. Uz kreatinin koji je već ranije naveden, svakako je potrebno odrediti i vrijednosti ureje u krvi – njena vrijednost također raste s progresivnim pogoršanjem bubrežne funkcije.
  
  
  Smanjena GFR govori o pogoršanju osnovne bubrežne bolesti ili pak usporednoj pojavi nekog od faktora koji mogu dodatno narušiti već oslabljenu bubrežnu funkciju (primjerice manjak cirkulirajuće krvi – dehidracija, infekcija mokraćnog sustava, akutno zbivanje poput srčanog ili moždanog udara…). Važno je na vrijeme zamijetiti o kojem bi faktoru moglo biti riječ jer njegovim liječenjem navedeno pogoršanje može biti reverzibilno i bubrežna funkcija se može oporaviti.
  
  
  Porast GFR znači postepen oporavak bubrežne funkcije dok stabilan GFR u bolesnika s KBB znači stabilnu bubrežnu funkciju.
  
  
  Potrebno je istaknuti da velik broj osoba starije životne dobi (> 75 godina) ima snižen GFR, no u najvećem broju slučajeva ne radi se o stvarnoj bolesti bubrega, već o postepenom propadanju bubrežne funkcije koje je posljedica cjelokupnog starenja organizma. Ovaj poremećaj uglavnom ne napreduje iznad 3. stadija KBB, osim ukoliko ne dođe do pojave još nekog od rizičnih faktora ili zbivanja koji mogu ubrzati propadanje bubrežne funkcije.
• Testiranje urina: Pojava albumina ili proteina u urinu (što se stručno naziva albuminurija / proteinurija) pokazatelj je bubrežne bolesti. Čak i malen udio albumina u urinu može biti rani znak KBB u nekih osoba, posebice onih s od ranije poznatom šećernom bolešću i arterijskom hipertenzijom.
• Radiološka dijagnostika: Metode poput CT i ultrazvuka mogu biti vrlo korisne u procjeni problematike koja je dovela do poremećaja bubrežne funkcije. Primjerice, navedenim metodama mogu se otkriti mokraćni kamenci ili pak drugi poremećaji, primjerice ciste bubrega (nasljedne – policistična bolest bubrega, ili stečene).
• Biopsija bubrega - radi se o proceduri kojom se, pod kontrolom UZV, tankom iglom uzima mali komadić tkiva bubrega koji se potom može analizirati. Biopsija bubrega je vrijedan dijagnostički postupak kojim se mogu otkriti razni imunološki poremećaji u podlozi bubrežne bolesti.

LIJEČENJE KRONIČNE BUBREŽNE BOLESTI Prvi korak u uspješnom liječenju KBB je otkrivanje poremećaja koji je do nje doveo. Neki od tih poremećaja su reverzibilni – primjerice pretjerano korištenje lijekova koji mogu narušiti bubrežnu funkciju (nesteroidni antireumatici koji se često koriste u liječenju bolnih stanja – naprimjer diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, paracetamol i slični, neki antibiotici te brojni drugi lijekovi), opstrukcija kanalnog sustava (primjerice kamencem) ili oslabljena opskrba bubrega krvlju. Rana dijagnostika i liječenje navedenih uzroka može dovesti do oporavka bubrežne funkcije ili usporiti njeno napredovanje.Pravovremeno javljanje nefrologu, liječniku specijaliziranom za bolesti bubrega, smanjuje šansu napredovanja bubrežne bolesti i pojave komplikacija KBB.Arterijska hipertenzija, ili visok krvni tlak, je prisutna u 80-85% osoba s KBB. Kontrola arterijskog tlaka je jedan od najvažnijih ciljeva pri kontroli i usporavanju napredovanja KBB. Stoga je od iznimne važnosti u kućnim uvjetima svakodnevno mjeriti vrijednosti tlaka. Brojni su lijekovi na raspolaganju u kontroli arterijske hipertenzije, a posebno je važno istaknuti inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatore angiotenzinskih receptora (ARB) koji smanjuju i izlučivanje proteina urinom, čime dodatno štite bubrežnu funkciju. Povremeno je u terapiju potrebno dodati diuretik, lijek koji pojačava izlučivanje tekućine.Bolesnici s KBB vrlo često napredovanjem bolesti razvijaju anemiju. Do toga dolazi između ostalog i zato što bubrezi u kasnijim stadijima zatajenja više ne mogu proizvesti dovoljno eritropoetina, hormona koji potiče proizvodnju crvenih krvnih stanica (eritrocita). To dodatno potiče razvoj umora, bezvoljnosti, smanjene koncentracije, ali i pogoršava druge već ranije navedene simptome uremije. Često se ovaj poremećaj može dobro regulirati dodatkom preparata željeza ili pripravkom eritropoetina koji se potkožno može ubrizgavati u zdravstvenoj ustanovi, ali i kod kuće.Bolesnicima s KBB je vrlo često potrebna prilagodba prehrane kako bi se utjecalo na pojavu komplikacija KBB. Potrebno je smanjiti udio soli u prehrani kako bi se spriječilo nakupljanje suvišne tekućine i bolje regulirao arterijski tlak. Napredovanje kronične bubrežne bolesti može se usporiti i posebnim režimom prehrane sa smanjenim udjelom proteina. Neki bolesnici mogu profitirati i od dijete temeljene na hrani biljnog podrijetla. Ove preporuke ponekad je teško provesti, a povremeno neprikladno pridržavanje tog dijetetskog režima može dovesti do neželjenih posljedica poput gubitka mišićne mase, stoga je prije bilo kakve intervencije preporučljivo provesti nutritivno savjetovanje sa specijalistom. Jedna od najčešće savjetovanih modifikacija prehrane je i ona o smanjenom unosu kalijem bogate hrane. Povišene vrijednosti kalija u krvi mogu remetiti rad stanica te dovesti do životno-ugrožavajućih poremećaja. Razina kalija u krvi može se regulirati uvođenjem diuretika, ali i izbjegavanjem namirnica za koje se zna da su bogate kalijem. Fosfor je mineral koji je izrazito važan za zdravlje koštane mase, no u KBB dolazi do zadržavanja fosfora i njegove povišene vrijednosti u krvi. Ovo se može regulirati dijetom (između ostalog smanjenim unosom proteina, ali i konzervirane i prerađene hrane i gaziranih pića), ali i posebnom vrstom lijekova koji vežu fosfor (tzv. vezači fosfora). U KBB dolazi i do porasta udjela masnoća u krvi (triglicerida i kolesterola). Kako su i KBB i povišene masnoće rizični čimbenici za razvoj srčano-žilnih komplikacija, potrebno je ustrajati u liječenju ovog poremećaja. Posebice se to odnosi na smanjenje prekomjerne tjelesne mase, prestanak pušenja, regulaciju šećera u krvi, održavanju svakodnevne tjelesne aktivnosti, ali i prehrambene modifikacije i redovito uzimanje lijekova koji snižavaju vrijednosti masnoća u krvi.Trudnoća u žena s KBB svakako znači pažljiv nadzor nad zdravljem i majke i ploda. Koliko će trudnoća utjecati na napredovanje KBB i zdravlje djeteta ovisi o brojnim čimbenicima. Stoga je kod žena s blago do umjereno narušenom bubrežnom funkcijom svakako nužno savjetovanje liječnika (nefrologa i ginekologa) prije samog začeća. Trudnice u završnom stadiju KBB koje se liječe dijalizom imaju povećanu učestalost poremećaja trudnoće poput teško regulirane arterijske hipertenzije, preeklampsije i povećanog rizika pobačaja. S druge strane, u žena s uspješno transplantiranim bubregom šansa za razvoj ovakvih komplikacija je znatno manja uz intenzivniji nadzor nad trudnoćom. Stoga je svakako preporučljivo odgoditi trudnoću tijekom liječenja dijalizom, a ukoliko do nje dođe, potrebno je intenzivirati postupke na 6-7 puta tjedno. NADOMJEŠTANJE BUBREŽNE FUNKCIJE Usprkos liječenju i redovitim kontrolama u nekih bolesnika dolazi do postepenog trajnog pogoršanja KBB i nepopravljivog narušavanja bubrežne funkcije do stadija u kojem je potrebno razmotriti početak njenog nadomještanja. Najbolji način nadomještanja bubrežne funkcije jest transplantacija bubrega, no ona nije moguća u svih bolesnika zbog njihovih ostalih bolesti i stanja. Transplantacija se može provesti i preemptivno, tj. prije potrebe za samim početkom nadomještanja bubrežne funkcije. Stoga je jedna od vrlo bitnih karika u liječenju upravo planiranje vrste nadomještanja bubrežne funkcije, i to dovoljno rano kako bi se bolesnika bez hitnosti i dodatnog opterećenja moglo pripremiti za navedene postupke. U bolesnika koji nisu pogodni za transplantaciju ili do same transplantacije potrebno je početi nadomještanje bubrežne funkcije dijalizom. Dvije su vrste dijalize – hemodijaliza (pročišćavanje krvi pomoću aparata, provodi se u zdravstvenoj ustanovi više puta tjedno) i peritonejska dijaliza (pročišćavanje krvi putem potrbušnice – trbušne maramice; provodi se u kućnim uvjetima od strane samog bolesnika ili njegovih najbližih, a nakon temeljite edukacije od strane medicinskog osoblja). LITERATURA

• Chronic kidney disease: early identification and management of chronic kidney disease in adults in primary and secondary care; NICE Clinical Guidelines (July 2014, updated Jan 2015).
• Chronic kidney disease: managing anaemia; NICE Clinical Guideline (June 2015).
• Hyperphosphataemia in chronic kidney disease; NICE Clinical Guideline (Mar 2013).
• Alaini A, Malhotra D, Rondon-Berrios H, et al; Establishing the presence or absence of chronic kidney disease: Uses and limitations of formulas estimating the glomerular filtration rate. World J Methodol. 2017 Sep 267(3):73-92.
• Blann A; Routine blood tests 1: why do we test for urea and electrolytes? Nursing Times 110:5, 19-21, 2014.
• Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005; 67:2089
• Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003; 139:137.
• Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139:244.